基本的には歴代の作品に登場していた物が中心となっているが、総登場という訳ではなくて幾つかの敵はカットされている。その外観は相当にUpdateされており、D3発表当初のデザインとは変わっている物も存在している。なおゲーム中にたった一回しか登場しない各ボスは勿論だが、その他に限定された場所でしか登場しないボス格的な扱いをされている物についても、一応以下の紹介や掲載SSからは外している。
ＡＩにはそれ程の力は入っておらず、こちらを発見すると向かって来るといったシンプルな物がほとんど。死ぬまで攻撃を続けて来て、一時逃げたりするような物はいない。それと異なった種類の物が同時に登場するケースというのはそれ程ない。雑魚と大物というのは有るが、大物同士がかち合うケースは稀。
＊Zombies
様々な種類の物が存在するが、接近しての肉弾攻撃が専門。全体として移動速度が遅いので御し易いが、暗闇から出現する事が多い上に、体に明るい部分を持たない物がほとんどなので攻撃しようにも見えにくいという難点がある。
＊Z-Sec Guards
スタンダードな兵士。Pistol, Machinegun, Shotgunと所持している武器は多彩。中には片手にShiledを持っている手強い奴も存在している。集団で現れる事も多い。左右にステップしてこちらの攻撃をかわしたりというスマートな者もいるが、それ程怖い敵ではない。固定された箇所から動かない者もいるが、そうでない場合には隠れて誘い出してやってShotgunで攻撃というパターンで難なく倒せる。
＊Imp
ゲーム中おそらく最も多く遭遇する敵。基本的には火の玉を投げつけて攻撃してくるが、近距離からは高速の飛び付き攻撃も見せる。火の玉はそれ程高速ではないので距離があれば避けられるし、それが明るさとなるので暗い場所でも比較的見易い敵となる。背後から奇襲されて壁際に追い詰められでもしない限りは怖くない敵。
＊Commando Zombie
2種類存在し、片方は手の触手を伸ばしてこちらを攻撃してくるタイプで、ダッシュしてきて幅跳びの様に高速ジャンプでこちらに迫ってくる。ややタフな部類なので接近されると危ない。もう一つはChaingunを所持しており、これはダメージも大きいのでより危険。接近しては来ないので、物影に隠れてHit & Awayを使用するのが良いだろう。
＊Lost Soul
人間の頭部の形状をした敵で、高速でこちらに向かって突っ込んでくる。大抵は多くの集団で襲って来る事が多い。タフではないし動きも直線的なのだが、非常に高速なので攻撃に失敗すると懐に入られて視点を飛ばされ、後続の物に更にやられるという状態になりかねない。Shotgunで簡単に倒せるが、それを考えると遠くにいる内に倒してしまうというのも手だろう。
＊Maggot
双頭の敵で遠距離攻撃を持たない分動きが非常に高速。特に闇の中で出て来られると、目しか見えないので少々厄介。ただし体力は無いのでShotgun等で簡単に倒せる。
＊Tick・Trite
蜘蛛タイプの敵で2種類存在する。ほとんどの場合集団で出現しプレイヤーの方に迫ってくる。凄まじい速さで飛び付いての攻撃や爆発攻撃を持つが、移動速度は遅いので遠くにいる内に倒せば簡単な部類。周囲から囲まれる事態にでもならなければ怖くは無い敵である。
＊Wraith
テレポートしながら迫ってくる敵で、刀状の手で切り付けるという直接攻撃のみを持つ。数匹まとまって出て来る事が多い。テレポートの速度自体は遅いので、移動する瞬間を狙えれば簡単に倒せる。他の敵と一緒に出て来たりすると厄介。体力はあまりなくShotgun一発で倒せる。
＊Cacodemon
宙を舞う頭だけのモンスターで複数の目が両側に付いている。口から光る弾を放って来て、これが当たると衝撃波で視界が歪むのでやりにくい相手。フワフワと舞ってこちらの攻撃をかわしたりもするし、敵の中ではタフな部類である。接近されると噛み付き攻撃も仕掛けてくる。しかも数匹まとまって出る事が多いので、慎重に相対しないとならない敵となる。
＊Pinky Demon
上半身がブルドックの様な生物、下半身が機械で出来た4つ足の敵で高い攻撃能力を持つ。遠距離から倒せれば怖くないが、接近されてしまうと強力な噛み付きや腕の攻撃で視界が揺れたりして見えにくくなるので、そのまま連続して攻撃を食らってしまう事も多い。ただ登場回数はかなり少ない。
＊Cherub
飛行して攻撃するタイプの敵だが、動きがやや不規則且つ高速なので狙いがつけ難い。また集団で現れる上に発光する部分が無いので、暗い場所で襲われると相当に厄介な相手となる。近くに数匹寄られて爪や噛み付き攻撃を受けてしまうと抜け出すのが大変。
＊Chainsaw Zombie
チェンソーを持って迫ってくるゾンビ。接近される前に倒せば楽勝だが、攻撃を受けた場合のダメージは非常に大きいものとなる。
＊Revenant
両肩から熱探知型のロケット弾を放つ骸骨の外見を持ったモンスター。ロケットは低速で撃ち落す事は可能だが、こちらを追尾してくるだけに面倒な相手となる。動きも素早く体力も有る方。大抵は単独行動だが、複数で来られると手強い。
＊ArchVile
体力が結構ある上に、倒さないとその間他のモンスターを召還する能力を持っているので、登場したら優先して倒さないとならない。しかし地を這って一気にこちらまでやって来るダメージの大きな炎で攻撃してくるので強敵となる。雑魚からの攻撃は無視して、ロケットやBFGの様な物で出来るだけ早期に倒すべきだろう。
＊Hell Knight
巨大な敵で相当にタフ。Splash Damageを持った弾を投げつけて来る上に、接近されてしまうと強力な殴り付け攻撃が有る。或る程度迫られるとロケットやBFGでの攻撃はやりにくくなるので、遠くにいる内に倒すか安全なChaingunを使うかになるだろう。
＜ＷＥＡＰＯＮ＞
弾薬はかなり多く、大して節約を考えなくても何とかなるレベル。ただしロックされたロッカーをどの程度PDAからのヒントで開けるかによって、弾の手に入り具合は変わってくる。武器を取り逃がす事はまず無いとは思うが、Secretを発見すると早目に手に入る物も有るという風にはなっている。それと多くの敵にはHeadshotが計算されており、出来れば頭部を狙うのが効果的。
☆Chainsaw
接近戦型の武器で、非常に高いダメージを与える事が出来る。その分敵から攻撃を受ける可能性も高くなるという危険性は持っているが、タフな敵には効果的ではある。ただし他の武器の弾が節約するほど少なくないので、特別有用となる箇所はほとんどない（或る箇所では有用になる）。
☆Pistol
最初に手に入る武器で威力は低い。マシンガンが手に入ればあまり使わなくなるが、遠距離の敵への正確性は高いので、遠くの敵に対してならば有効に働く事も多い。
☆Shotgun
近距離ならば破壊力抜群で、結構な種類の敵が一発で倒せる。弾約数も豊富。しかし8発しか装填出来ない上にリロードが長いので、多くの敵相手には向かない。
☆Machine Gun
中距離までのスタンダードな武器。それ程威力は高くないので強敵には向かない。バーストで射撃した方が正確性が増すようだ。60発を撃ち尽くすまでが早く、またリロードも遅い方なので戦闘中の弾切れに注意。
☆Grenades
破壊力が高く、また相当な数を持てる。長い時間持つほど遠くに投げられるという仕様。注意点は非常に高速で飛び掛ってくる敵が多いので、投げようとした瞬間に来られて近くで自爆ダメージを受けてしまう危険性がある点。Normalでは特に使わないでも平気と思うが、高い難易度にて姿を晒さないで攻撃するには有効となるだろう。数が多いので敵の声だけが聞こえる時にいそうな場所に投げるという手も使える。
☆Chaingun
高速で弾を撃ち尽くす威力の高い武器。D3では所持すると動きが遅くなるといったハンデは無いので使い易い。集弾性も良い部類で、中距離程度までは有効となる。マガジンは60発で600発所持可能。ボス的を含めてタフな敵相手には自爆の危険性が無いので効果的。
☆Plasma Gun
遅い弾速の光るプラズマを発射する武器。威力が高い上に、暗い場所でも周囲を照らす効果が有るので有用。近距離から遠距離まで万能型で使い易い。ゲーム中多用する武器となるだろう。ただし弾は比較的少ない部類であり、枝道やロッカー等をマメに探さないと足りなくなる惧れもある。
☆Rocket Launcher
威力の高いロケットを放つ。敵は弾を避けるという概念が無い物が多いので、やや遅い弾速は問題とはならないだろう。ただし5発しか装填出来ないのが難点。また飛び掛ってくる相手には自爆の危険性があるので使いにくい。なおロケットジャンプは一応可能。
☆BFG 9K
idのゲームでは有名な最強兵器はこのD3にも登場する。広範囲に及ぶSplash Damageを誇り、直撃すれば大ダメージを与えられる。4発分までエネルギーをチャージして撃つ事も可能だが、溜め過ぎて遅れると自分が吹っ飛んで即死するので注意。連射が効かない上に遅い弾速の為、高速で移動するタイプの敵には不向き。当然の如く弾は非常に少ない。
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