基本的なルールは変わらず、ソロでのプレイか4人までのCo-opで遊べる。サーバー検索機能には地域設定が加わり、なるべく自分と同じエリアに設定されたロビーを優先的に探せる様になった。もし希望の設定のロビーが見付からない場合には、新しく部屋が建てられてそこで他の参加者を待つ形になる。
マップは最初から遊べる物が一つ。キャンペーンのクリア後にアンロックされる物が一つ。また隠しコマンドにて特殊なゲームモードとなるDead Ops Arcadeをアンロック出来る。それと限定版の購入者には、WaWに収録されていた4個のマップをコンバートした物が追加される。この4つはいずれDLCとして有料販売されると予想されているが、PC版では今回も全て無料提供になるのかは不明。
新規追加要素や変更点について。
＊武器類は時代が変わったのに合わせて、第二次世界大戦から冷戦時代の物へと置き換えられている。
＊ダウンした状態でも這って移動可能なった
＊パワーアップアイテムに新しい物が追加。
・Fire Sale: 有効時間中はMystery boxでの購入価格を950pから10pに値下げする。また全ての出現可能箇所に同時に現れる。
・Bonfire Sale: 全てのテレポーターをPack-A-Punch Machineの部屋に接続し、価格を5000pから1000へと下げる（マップFiveのみ出現）
・Death Machine: 武器として弾数無限のDeath Machineを使える
新しい敵としてガスゾンビが登場。床を四つ脚で這う様に移動するタイプで、倒すと爆発して毒霧を周囲に撒き散らす。近くに居たプレイヤーはダメージを受けたり視界が歪んだりするが、周囲のゾンビを爆発に巻き込む効果もある。ナイフ等の爆発を避ける武器も幾つかあり。
ソロプレイでのルール変更。難しさを軽減する為に、ソロでは無意味だったRevive Sodaが復活アイテムに変更された。スタート地点に販売機が置かれるようになり、電源を入れなくても最初から使用可能。飲んでおくとダウン時にゾンビが自分から離れる様に移動し、その後その場に復活するようになった。それと倒れている際に使えるM1911は改造版の方となる。価格もCo-opの1500pから500に値下げされている。よってソロプレイでもWaWに比べると粘れる様にはなったが、購入回数は3回までに制限されている。
最初からプレイ可能なマップはKino der Toten(Theater Of The Dead)。劇場をテーマにした物で、ドアを開くと一周して円の様に接続可能な形状をしているのが特徴。こちらではThundergunという竜巻の様な風でゾンビを吹き飛ばせる新武器が追加されている。これまでのSF的な武器の中でも最強と呼べるほどの兵器。
Pack-a-Punch Machineが用意されているが、このマップではテレポーターを使う以外にアクセスする方法は無い。トラップとしてはセントリーガン等が用意されている。
もう一つのマップはペンタゴンを舞台にしたFive。4人のプレイヤーはケネディ, ニクソン, マクナマラ国防長官, カストロになってゾンビと戦うというシナリオ。Winter's Howlという冷気を吹き出してゾンビをスローダウンさせる新武器が登場する。
ここでは電源投入後、ランダムにThief Roundがスタートするようになっている。これはHell Houndと同じく通常ゾンビが出現しない特殊ラウンドで、その間エレベーターやテレポーターは使えなくなる。シーフは狙いを付けたプレイヤーを追い回し、触られると武器を盗まれてしまって研究室にテレポートさせられてしまう。（制限時間内に倒せば武器は戻ってくる）。狙われたプレイヤー以外からは霧の様な状態にしか見えず、体力もかなりあるので強い武器がないと倒すのは困難。もし武器を盗まれずに倒せればBonfire Saleを落とす。
DEFCON (Defense Readiness Condition)と呼ばれる要素があり、4つのスイッチを作動させてレベルを5にまで下げるとパニックルームが開き、その中でPack-a-Punch Machineにアクセス可能になる。またテレポーターの行き先がその間はここに設定される。
今回も難易度設定はやはり存在せず、その難易度の高さは相変わらず。ちょっと遊んでみようというプレイヤー同士では15ラウンド以上に進むのは困難というレベル。固定メンバーで長時間練習したり、戦略を理解している者同士でプレイしてようやく形になるというゲームである。ソロならばキャンペーンをベテランでプレイする様なやり込み系が好きな人向け。
特に今回は電源を入れた際のデメリットが大きくなり、タイミングを早まるとと一気に潰される危険性が高くなったので、より初心者（戦略の理解度という意味で）向きでは無くなったという印象。これを書いている時点でプレイヤーは一応それなりに居るが、異常なレベルのゲーム販売本数を考えると、トライしてみたプレイヤーのその後の定着率は今回も非常に低いと推測される。
ソロのプレイには難易度低下要素が加わったが、Co-opの方にもやはり難易度設定が欲しい所である。
Dead Ops Arcadeは隠しコマンドで出現するミニゲームで、このZombiesのメニューに追加される。アーケードゲームを模した作りの見下ろし型2Dシューティングゲームで、ソロか4人までのCo-opが可能な点は一緒。現状ではZombiesに比べると人は少ない。プレイヤーは3個のLifeを持ってスタートし、それが無くなるとゲームオーバーになる。20万点毎に1upし、その点数は最大で9倍までボーナスとして加算が可能。ステージを順次クリアする方式で進み、40レベルでクリアとなる。途中にはルート分岐やボーナスステージも用意されている。
様々なパワーアップアイテムが用意されており、火炎放射器やレイガンの様な強力な武器を使えたり、鳥やセントリーガンが味方になるといった要素を持つ。自分が戦車やヘリになって戦えるという要素もあり。
あまりプレイしていないので復活ルールについては詳しくないのだが、Co-opでLifeが無くなった場合には、最大のLife数を持っているプレイヤーから自動で譲られる（譲ったプレイヤーにはボーナスアイテム）。もし譲られるLifeが無い場合には90秒間のRevive modeに入り、その間に次のラウンドに行けば復活状態になる。ただし他に最低でも一人のプレイヤーが生き残っている事が必要。
