普通のFPSのマルチプレイとは異なる点として、L4Dでは新規に開発されたマッチメイキングのシステムを導入している。その為にサーバーブラウザ機能は付属的な扱いとされており、F12押下でアクセス可能だが表示されるサーバーが全てでは無いといった問題点を持っている。それと入れない場合に表示されるエラーウインドウがブラウザの背後に隠れてしまい、ボタンが押せないので他の操作も出来ないという状態になるケースがある。この場合にはAlt+Tabで作業切り替えして、デスクトップに戻ってから再度ゲームを選ぶと隠れていたメッセージウインドウが出て来る。或いは事前にサーバーブラウザの画面を小さくして端の方に置いておくといった対策が必要。よって基本的にはメニューからプレイするサーバーを選択する方法を使った方が良い。
最初にキャンペーン（Co-op）, 対戦, サバイバル, シングルプレイヤーモードの中から、Co-opをするとしてキャンペーンを選択。そうすると更に選択肢が出て来る。対戦モードでも基本的には同じ。
クイックマッチは全てお任せでサーバーに接続する方式。だがどういった基準で選択されるのかが明確ではなく、成績をどの程度参考にしているのかも不明瞭。いきなり難易度の高いサーバーに繋がってしまったりもあるようなのでお勧めは出来ない。
オンラインでプレイは最もノーマルな接続方法で、フィルタで難易度や希望するキャンペーン等の希望条件を指定すると、希望に合致したプレイ中のサーバーや、開始前の集合ロビーが表示される。条件に合ったサーバーやロビーが無い場合には、自分自身で新しくロビーが建てられるようになっている。
ロビー作成時にはキャンペーンと難易度の他に、ゲームの公開レベルとしてフレンド専用（自分のフレンドからしか見えない）かパブリック（一般公開）を指定可能。サーバーのタイプは最適な専用サーバー（自動的に選択されるDedicated
Server）か、ローカルサーバー（自分のマシンをホストにして起動するListen
Server）を指定する。前者の方がパフォーマンスとしては優位である。ロビー作成後は、自分がロビーリーダーならばゲームの条件設定を変更可能である。ロビーに集合した参加者の希望をチャットで聞いて、それに応じてキャンペーンの設定を変更すれば良い。
参加者は準備が良ければ“Ready”にチェックを入れて、リーダーは“ゲームスタート”を選択してゲームを始められる。なお人数が揃ってから始めるか、先に開始して人が入って来るのを待つかは自由である。
フレンドと一緒にプレイでは、フレンド登録している人の参加状況一覧が出るので、人員が空いている所から選んで入る。Steamグループサーバーでプレイも同様に、自分が加入しているグループのサーバーを探しに行く。
どうしてもサーバー選択から入りたいのならば、無料提供されているGyaASEを利用した方が良い。条件指定で日本のサーバーのみを選択して表示させる事も可能。サーバー名をクリックすれば直接ゲームが起動されて入る事が出来る。
オンラインでのプレイ経験が少ない人だと自分が参加して迷惑を掛けないかといった心配もあると思うが、Co-opをプレイするのならばそれ程気にする必要は無い。事前にシングルプレイでシステムに慣れておくか、いきなり入るのならば難易度がEasyかNormalのサーバーを選べば良いだろう。Co-opにてちゃんとした連携を求める人はほぼAdvanced以上を選ぶはずなので、Normal以下ならばその辺をうるさく言う人は少ないはず。
勝手に変な方へ行ったりと仲間からはぐれる様な動きをしなければまず問題無い。AI操作のキャラクタよりも戦闘能力が低くても、人間のプレイヤーが入る方が歓迎されるはずである。またフィナーレのチャプターはともかくとして、Normal辺りまでならば一人位慣れていないプレイヤーがいても大勢には影響しない。徐々に慣れて行けば良いだろう。逆に言うと、対戦モードやCo-opのAdvanced以上に基本的な操作も分かっていないのに入ると顰蹙を買う恐れもあるので注意。特に対戦に関しては、Xbox 360版だとマニュアルに簡易解説が掲載されているのだが、PC版はそれが無いのでLeft 4 Dead wiki等の初心者用ガイドを事前に読んでおくのをお勧めする。
Steamのトップメニューのフレンドボタン→フレンドを追加→最近一緒にプレイしたユーザー一覧を開ければ、そこからプロフィールにもアクセスが可能なので、自分に合っていると感じた人にはフレンド申請を行ってみるのも良いだろう。
◎基本
＊使用キャラクタの選択はロビーで行える。先に選んだ人に優先権があるので、特に希望が無いなら他の人が選んでからにする。
＊プレイ途中から入る場合には、空いているAIの中の誰かに自動的に割り振られる
＊プレイヤー名はSteamの設定の中のニックネームから付けられる
＊常に4人での行動となり、人間操作以外の残りのメンバーはAIが担当する。デフォルトのキャラクタ名ならばそれはAI操作。
＊一時抜ける際にはメニューから“休憩”を選択すれば、名前にその表示が付いてAI操作状態になる
＊TABキーでサーバーとの接続状況、現在のチャプターや難易度が見られる
＊サーバーの難易度及びキャンペーンの変更、他のプレイヤーをサーバーからKickするといった投票機能を持つ
◎難易度
| 難 易 度 | 通常感染者から受けるダメージ | Friendly Fire | TankのHP | その他 |
| Easy | 前方 1 後方 0.5 | 無し | 3000 | ・ヘッドショット以外でもボーナスで高ダメージ加算 ・Witchは出て来ない |
| Normal | 同 4, 2 | 1ダメージ | 4000 | ・ヘッドショット以外でもボーナスで少ダメージ加算 ・途中の救急箱の中のメディキットは多目 |
| Advanced | 同 10, 5 | 50% | 6000 | ・ヘッドショット以外のボーナスダメージ無し ・特殊感染者のHPが高くなる ・途中の救急箱の中身はピルの確率が高くなる |
| Expert | 同 20, 10 | 100% | 8000 | ・Witchの攻撃は一発で即死する ・ラッシュの回数が増加 ・途中の救急箱の中身は原則的にピルとなる |
EasyでのFFは実際のダメージにはならないが回数カウントは行われる。
◎成功・失敗
＊最初と最後を除いては、各チャプターはセーフルームから始まり、次のセーフルームに到達する事で終わる
＊メンバー全員がゴールとなるセーフルームに逃げ込んで扉を閉めればそのチャプターがクリアとなる
＊死亡中でゲーム内から消えているメンバーはカウントされない。次のチャプターの開始エリアに復活する。
＊ダウンしているメンバーがセーフルーム外に残っている場合にはクリアにはならない（ただし放っておけば死んでしまいクリアになる）
＊セーフルーム内は絶対安全ではなく、ドアが開いている状態では敵の侵入を防ぐ事は出来ない
＊最終チャプターはフィナーレと呼ばれ、ここでは救援を呼んでから一定時間無限ラッシュに耐えて、やって来たヘリやボートに逃げ込めばクリア
＊全員が同時に死亡かダウン状態になると、救出出来るメンバーがいなくなるのでゲームオーバー
＊メンバーにAIが混じっている際には、人間操作のプレイヤーが全員死亡するとゲームオーバー
＊ゲームオーバーの場合には、そのチャプターの最初からやり直しとなる（セーブポイントは無い）
＊チャプターの最後には簡易成績表示、キャンペーンの終了時には細かい総合成績が表示される
◎連携用のインターフェイス
＊味方の位置は壁を通して青く外形表示されるので、何所に居るのかは何時でも把握出来る
＊オレンジの外形はボス系の敵に捕まっている, Boomerのゲロを浴びている, ダメージで倒れている際の表示
＊アイテム類は指せば自動的に発言で仲間に存在を教えられる
＊Witch等の位置は指し示せば自動的に発言する
＊命令指示と感情発言の2種類の発言機能を持ち、それぞれキーを押して出た画面からマウスで言いたい発言を選んでやる
プレイが高速なだけにゆっくりと考えている余裕が無いので、仲間を助けようにも今何をするべきかの判断が慣れていない人には難しくなる。そこで目立つヘルプアイコンを用意しており、画面上に大きくアイコンがガイドとして出現して行動の指針になってくれる機能を持つ。
