敵の種類はマップによって異なり、テロリストやギャング団等がメイン。ゾンビは最初から最後まで出て来るが、ゾンビ化する薬品が蒔かれていないインドアエリア等では登場しない。中にはクラゲ等の生き物を敵にしたりもするし、魔法使いや正義のヒーローといったSF的な敵もギャグの一環として登場したりする。
難易度的にはNormalではやや低目に感じられるエリアが半分以上。敵がまばらなエリアが大半で、自動回復に加えて逃げ場も在るのでそうなっている。ただしダメージはやや高目の設定で、回復アイテムもそれ程多くない。よって敵に囲まれているケースでは、一端ヘルスが低く下がってしまうと挽回するのが難しいという面も持っている。その為に幾つかのボス戦は逃げ続ける持久戦になったり、格段に難易度が高い対決というシーンにも遭遇する。とは言えセーブ無制限なので特定の場所にて詰まり難いとは言えるだろう。
中には空港のマップの様にステルスを要求されるシーンも在る。強制ではないのだが非常ベルを鳴らされてしまうと増援が大量にやって来てしまう上に、警備員は一定時間操作が効かなくなる電撃攻撃を行うので始末が悪い。よって巡廻ルートを見て避けたり、背後から襲って昏倒させるというやり方が無難となる。
その他のシチュエーションの変化としては、まずTASを上げてしまった際にNPCから集中攻撃を受けてしまう点だが、先に書いたように大量のNPCを巻き込めるほどの攻撃力を持った武器がほぼ無いし、そこまでNPCが密集しているエリアも少ないので、敵とNPCの区別無しにメチャクチャな攻撃でもしない限りは滅多に困った事にはならない。次に火事になっている家等で煙による視界の妨げが発生するが、これも登場シーンは限定的。だがインドアエリアでは、カメラ位置の関係から視界が変になってしまうというケースは発生する。
戦闘全般の出来は悪い、というか詰まらない。第一に武器が弱い設定で、特にショットガンなどはよっぽど近付くか、ヘッドショットや背後から撃たないと大きなダメージを与えられない。普通に攻撃しては3〜5発程度撃ち込まないと一般の敵すら倒せないレベル。よって序盤はまだまともなAK47に頼る事になるが、こちらは命中精度があまり良くないという設定。その他スナイパーライフルも数発ヘッドショットしないとならない威力だし、RPGや火炎瓶は効果範囲が狭くて大したことがない。ライターはリチャージ式でもあり、中ではまともな方で結構使える。後はダメージ4倍にパワーアップすれば強くなるが、これはそれ程出て来ない。
第二に攻撃の感覚が軽過ぎる。レンチで殴るのも重量感が無いし、銃については音も含めて撃っているという手応えがほとんどしない。死亡時のアニメーションも宙に浮いたりと奇妙な動きが時折見られる。第三に敵の反応が鈍く、こちらが撃って初めて動き出したりというのに結構出くわす。その場で無反応となり止まってしまったり、オブジェクトに向かって走り続けてスタックしたりとバグ的なシーンも登場。出現も目の前の空間に突然沸いて出たりと不自然な事がある。
更に主人公の動きがスローで敵の反応も遅い為に、ほとんどの戦闘において緊張感が感じられない。スローで牧歌的なイメージであり、攻撃力が低い者同士のダレた撃ち合いという風なグダグダ感が漂っている。
戦闘における大きな特徴としてサポートキャラクタが存在している。これは合計で4人居て、順次ストーリーに合わせて加わるようになる。
The Sick Kid: ゾンビ化してしまったが意識は保っている子供。ゾンビの毒液を吐いて攻撃を行える。
Juan: 事故により記憶喪失のメキシコ人。チェンソーを使える。
Beverly: 上流階級育ちの美人だが低脳の女で、殴りや蹴りで攻撃する
The Sergeant: 片手の軍人。グレネード攻撃を行える。
システムとしてはこの4人の中の誰か1人をサポートとして呼び出せるという方式。呼び出したキャラクタは自動的に戦い、HPがゼロになると消えるか逃げて行ってしまう。消えてからでも消える前でも、自由にキャラクタは切り替えが可能。ただしHPは自動回復方式なので完全回復させての呼び出しまでには時間が必要であり、一度消えたキャラクタの再呼び出しは灰色表示状態（HP20以下）から復帰するまでは出来ない。
本来ならばシチュエーションに応じてサポートキャラクタの選択を上手くやる事が重要なゲームという触れ込みだったのだが、実際にはいろいろな意味でそうなっていない。まず全般に役立たずで、AIの動きとしても馬鹿揃い。Juanのチェンソーがまあ役に立つ程度で、Sick KidとBeverlyは弱過ぎて敵の注意を引き付ける程度にしか使えない。Sergeantのグレネードは強力なのだが、自分に付いてくる動きばかりで攻撃する事が少ないという問題あり。そして自分に近い位置で敵に向けて即爆発するグレネードを使うので、自分もろとも吹き飛ばされて死んでしまう事多し。
そもそも事前に宣言されていた、Beverlyの愛犬をけし掛けて攻撃させる能力や、Sergeantの武器を使ってサポートも可能といった各人の能力が実現されていない。結果的に邪魔ではないのだが役にも立たないという、戦闘への影響度の低い要素として失敗に終わっている。
以上の様に戦闘面はプラス点がほぼ見当たらないという評価。これには元々戦闘をメインにしたゲームでは無かったという理由もある。他のゲーム要素がカットされたり機能していない結果として、戦闘面がより目立ってしまっているという状態。
